さらに全ボディバリエーション共通の変更として、従来のE400 4MATICに採用されていたV6の3.5リッターM276エンジンを3リッターに変更し、最高出力を34PS、最大トルクを20Nm向上させ、それぞれ367PS／500Nmとした新グレード『E450 4MATIC』を追加導入。これにより従来のE400 4MATICは生産終了となっている。

　その他、ステアリングはメルセデス・ベンツ最新世代の上質かつスポーティなデザインを採用した新形状に改められ、ステアリングから手を放さずにナビゲーション操作や車両の設定を行うことができる“タッチコントロールボタン”や“アクティブディスタンスアシスト・ディストロニック（自動再発進機能付）”の操作スイッチを備えるなど、操作性も改善。

　上位グレードのE450 4MATIC エクスクルーシブでは新たに空力を考慮した18インチ5スポークアルミホイールを採用するなど、細かな部分で改良が加えられている。

　引き続きAMGのE63系を頂点とするモデル体系は変更なく、セダンは701～1805万円。ステーションワゴンは738～1858万円。クーペ／カブリオレは700～1141万円となっている。

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