レースは5周目に再開。フェルスタッペンはターン13から加速を初めてハミルトンを寄せ付けずリードを守り、DRS圏外へと引き離してさらにじわじわとギャップを広げていく。サインツはターン1で早々にジョビナッツィを交わして6番手に浮上。ラッセルはライコネン、アロンソらに交わされて徐々にポジションを落としていった。

 10周目を過ぎるとハミルトンはタイヤのオーバーヒートによってグリップ低下が進み、これを抑えるためのリフト&コーストを強いられてフェルスタッペンとのギャップは5秒を超え、20周目には8秒まで広がる。これに対してペレスはペースアップしてハミルトンとのギャップを縮めて2秒差でついていく。

ルイス・ハミルトン(メルセデス)
2021年F1第18戦メキシコGP ルイス・ハミルトン(メルセデス)

 11周目にストロールがピットインしてハードタイヤに交換するが、他車はこれに追随しない。後方ではボッタスがリカルドに抑え込まれて抜くことができない。各車ともオーバーテイクは容易ではなく、前後ギャップを維持した上での淡々とした周回が続く。

 25周目を超えるとハミルトンはアンダーステアを訴え、ペレスがさらにペースを上げてプレッシャーをかけていく。

 29周目にハミルトンがピットインしてハードタイヤに交換。ルクレールの後方5番手で戻るが、翌周ルクレールはピットインしてハミルトンはフリーエアとなり1分19秒953のファステストラップを記録しフェルスタッペンより2秒速いペースで走行する。その前のガスリーも31周目にピットインしてハミルトンはフリーエアとなり、ガスリーはアロンソに引っかかっていたルクレールをオーバーカットすることに成功した。これに対してサインツとアロンソ、ノリスはミディアムのままステイアウトして対抗する。

ピエール・ガスリー(アルファタウリ・ホンダ)
2021年F1第18戦メキシコGP ピエール・ガスリー(アルファタウリ・ホンダ)

 これでフェルスタッペンは33周目にピットインし、ハミルトンの7.5秒前で実質首位をキープしてコースに戻る。暫定首位に立ったペレスは自己ベストを更新しながらステイアウトを続ける。

 ペレスは40周目まで引っ張ってタイヤ交換を行いハミルトンの9.7秒後方でコースに戻り、10周フレッシュなハードタイヤで追いかけていく。42周目には1分19秒659のファステストラップを記録してハミルトンから1ポイントを奪い取った。

 ボッタスを抑え続けたリカルドは38周目にピットインして再びミディアムに履き替え、39周目にアロンソもピットイン。ボッタスは40周目にカバーに入るが左フロントタイヤの交換に手間取って11.8秒の静止時間を要して15番手に後退してしまう。

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